Métastases : une voie de blocage

Certaines lignées cancéreuses comme les cancers du sein ou de la prostate sont très invasives. Elles forment de nombreuses métastases. Les mécanismes associés à la formation de ces métastases est complexe, mais il apparaît que certaines protéines (canaux ioniques), localisées au niveau de la membrane plasmique de ces cellules cancéreuses, jouent un rôle central. Bloquer ces canaux serait peut-être une piste pour freiner le développement de ces cancers. Voilà où en étaient, en 2006, des biologistes tourangeaux(1), quand ils ont rencontré des chimistes brestois, spécialisés dans la chimie du phosphore et des lipides, constituants importants des membranes cellulaires...

Quarante nouveaux candidats
« Les collègues de Tours avaient commencé à tester, in vitro, l’action de composés commerciaux sur des membranes », explique Paul-Alain Jaffrès, responsable de l’équipe Phosphore et vectorisation de l’UMR de chimie(2), à l’UBO. « L’un d’entre eux(3) agissait bien sur le canal, mais avait le gros défaut d’être toxique. Suite à une réunion organisée par le Cancéropôle, la décision a été prise de synthétiser de nouveaux analogues moins toxiques de ce composé », ajoute son collègue Jean-Pierre Haelters, initiateur du projet. Une quarantaine de composés sont ainsi nés à Brest. Huit se sont révélés avoir une action sur le canal visé et l’un d’entre eux, baptisé Ohmline, est finalement sorti du lot, avec un taux d’inhibition du canal de 50 %. Des tests pratiqués in vivo sur la plate-forme du CGO à Nantes et financé par l’ANR(4) ont validé son action et, surtout, n’ont pas révélé de toxicité. « À ce stade, nous n’avions toujours aucune idée du mécanisme d’action d’Ohmline, poursuit le chercheur. Nous supposions que la partie grasse de la molécule, la partie hydrophobe, s’insérait dans la membrane plasmique à proximité du canal... »

Comment ça marche ?
La réalité est un peu plus complexe. Dans la publication parue en juin dernier(5), les chercheurs expliquent qu’un deuxième canal entre en jeu. Et que l’association de ces deux canaux favorise la migration cellulaire et le développement de métastases. La molécule inhibitrice vient en fait s’insérer dans la membrane entre les deux canaux, et les empêche d’interagir. « Mais nous ne comprenons toujours pas comment cela se passe plus précisément. » L’enquête continue : en partant toujours de la molécule de base (Ohmline), les chimistes synthétisent des composés comportant de petites différences pour tenter d’identifier les parties importantes. Ou pourquoi pas tomber sur un candidat encore plus efficace... « Dans le cadre de sa thèse, une de nos doctorantes(6) a, par exemple, testé l’ajout d’une fonction phosphate à la molécule. Cela augmentait sa solubilité, mais n’a pas donné de meilleur résultat sur l’inhibition du canal », reprend Paul-Alain Jaffrès. D’autres essais, financés par La Ligue contre le cancer, sont actuellement en cours.

Pour l’instant, Ohmline reste donc sans concurrent. Cette découverte pourrait conduire, à moyen terme, à une nouvelle approche médicamenteuse de prévention ou de blocage des métastases osseuses dans des cancers très fréquents. Ayant déjà fait l’objet de deux brevets, elle permet également d’envisager la création d’une start-up. Dans cette affaire, le Cancéropôle Grand Ouest aura été un bon catalyseur, dont le mécanisme, cette fois, est connu : « Le CGO a permis à des biologistes et des chimistes, qui ne se connaissaient pas, de se rencontrer. » Tout simplement !