Contrer les effets secondaires

Un moyen de lutte contre le cancer consiste à attaquer une molécule naturelle, appelée le protéasome, présente dans toutes nos cellules. Cette grande enzyme découpe les protéines utilisées par la cellule et l’aide à s’en débarrasser. « Les cellules cancéreuses fonctionnent à toute allure, elles se multiplient facilement et tous leurs processus sont accélérés, rappelle Joëlle Vidal, professeur à l’Institut des sciences chimiques de Rennes(1). En bloquant l’activité du protéasome, le fonctionnement de la cellule tumorale est perturbé. Elle peut être tuée. » Mais les cellules saines sont aussi atteintes, et l’attaque du protéasome a des effets secondaires importants sur l’organisme.

Une vingtaine d’équipes dans le monde, notamment à l’ISCR, étudient et améliorent des molécules de synthèse, qui sont des inhibiteurs du protéasome. Trois médicaments sont aujourd’hui sur le marché(2). Nés aux États-Unis des résultats de la recherche internationale, ces traitements se font par injection intraveineuse ou par voie orale. Chaque médicament contient une molécule, qui entre en réaction avec le protéasome et bloque son activité.

Joëlle Vidal est une pionnière de ces recherches. Elle synthétise un nouveau type d’inhibiteurs du protéasome. La genèse de son approche remonte à l’an 2000. Cette année-là, des chercheurs japonais découvrent qu’une molécule, sécrétée par une bactérie du sol, a une action puissante sur le protéasome. « Nous avons simplifié cette molécule naturelle et sa synthèse. Et nous avons optimisé sa structure, pour qu’elle soit reconnue par le protéasome. » Une famille de molécules, imitant un produit naturel, a ainsi été créée.

Avec des biologistes

Ces recherches sont conduites avec des biologistes à l’UPMC Sorbonne Universités, ainsi qu’à l’Inserm, à Bordeaux et Paris 7. Outre les molécules d’origine naturelle, d’autres sont nées d’une recherche informatique systématique. Un bio-informaticien de l’Inserm Paris 7 a procédé à un “criblage virtuel” à l’ordinateur : son logiciel a testé in silico l’efficacité de 500000 substances. Un millier d’entre elles sont sorties du lot, car leurs formes étaient reconnues par le protéasome. Parmi elles, 65 molécules se sont révélées avoir un pouvoir intéressant pour inhiber l’enzyme. Les deux substances les plus prometteuses ont donné naissance à une seconde famille de produits.

Réduire la toxicité

L’un des objectifs de la chimiste est aujourd’hui de réduire la toxicité des molécules bloqueuses du protéasome, et d’éviter les effets secondaires. Quand un inhibiteur classique agit, il échange des électrons avec le protéasome. Les chercheurs parlent d’une liaison chimique covalente. « Nos molécules, quant à elles, ont des liaisons faibles. Ce ne sont pas des électrons, mais les atomes d’hydrogène qui interagissent avec les autres atomes du protéasome. Cette interaction est vingt fois plus faible que la liaison covalente ! L’intérêt est de ne pas détruire définitivement le protéasome. La toxicité sur les cellules saines est donc limitée. »

Ces molécules ont été testées sur des lignées de cellules cancéreuses, où leur toxicité s’est révélée suffisante. « Si nous arrivons aussi à limiter la toxicité sur les cellules saines, cela pourrait être étendu à d’autres pathologies. » Pour espérer, in fine, donner naissance à un médicament, les chimistes doivent aussi veiller à ce que leurs produits soient efficaces à très petite dose. « Nous avons atteint des concentrations inhibitrices très faibles(3) pour diviser par deux l’action des protéasomes », se réjouit Joëlle Vidal. Cette efficacité ainsi que l’originalité de la structure des molécules mises au point ont fait l’objet de trois brevets. Une dizaine d’articles scientifiques, plus un à paraître, détaillent ces recherches.

Chimie médicinale

« Nous sommes dans une démarche de chimie médicinale, où l’on propose des candidats médicaments », résume la chercheuse... qui temporise en soulignant qu’il est « très compliqué d’obtenir un produit que l’on retrouvera sur le marché. » Dans son congélateur, à l’Université de Rennes 1, des petites boîtes contiennent environ 70 molécules différentes. Cela se présente sous forme de poudres blanches, avec des atomes de carbone, d’hydrogène, d’oxygène, ou d’azote à l’intérieur, mises en solution pour agir. Qui sait si l’une d’elles ne cache pas le médicament du futur ?