Cancer : un nouveau mécanisme mis en lumière

Dans 50 % des cas de cancers chez l’homme, on retrouve des mutations du gène p53, un gène “suppresseur de tumeur” présent dans toutes les cellules de notre corps. « p53 code en effet pour la synthèse de la protéine du même nom chargée de repérer les éventuels dommages causés à l’ADN, de les réparer ou le cas échéant de provoquer la mort de la cellule, explique Olivier Billant, ATER (1) à l’unité Inserm (2) située à la Faculté de médecine-UBO de Brest. Mais une fois mutée, la protéine p53 ne peut plus agir contre les cellules cancéreuses alors libres de proliférer. »

Mutants contre sauvages

Pour comprendre pourquoi l’action antitumorale de p53 est ainsi neutralisée, Olivier Billant s’est intéressé aux mutations de p53 les plus fréquentes parmi les 30000 répertoriées par l’IARC (3). « D’après la littérature, ces mutations entraînent souvent la coexistence d’une protéine sauvage (normale) et d’une protéine mutée », explique-t-il. Or, c’est cette protéine mutée qui est accusée de neutraliser l’action antitumorale de la protéine sauvage par un effet que l’on qualifie de “dominant négatif”. « Fallait-il encore caractériser les mécanismes de cet effet alors peu documenté que nous avions observé chez les mutants les plus fréquents de p53. »

Une maladie à prion ?

La première hypothèse de l’équipe consistait à vérifier si la protéine mutée se comportait comme un prion, c’est-à-dire comme une protéine capable de changer de structure 3D dans l’espace et de “s’autopropager” en forçant les protéines sauvages voisines à faire de même (4). « Nous avons testé cette idée sur des levures et observé que dès que l’on stoppe l’expression de la protéine mutante, la protéine sauvage retrouve son activité normale. Sa structure 3D ne semble donc pas avoir été affectée par la protéine mutante. L’effet “dominant négatif” induit par la protéine mutée ne se caractérise donc pas par un mécanisme de type prion. »

Création de complexes

Pour élaborer de nouvelles hypothèses, l’équipe s’est intéressée aux rôles des différents domaines de la chaîne d’acides aminés qui compose la protéine p53. D’ordinaire, les scientifiques retirent un à un certains domaines de sa chaîne d’acides aminés et testent ses nouvelles fonctions. « Ici, nous avons utilisé les douze protéines isoformes naturelles de p53, lesquelles se différencient de la forme sauvage par l’ajout ou la perte d’acides aminés au cours de leur synthèse. Nos tests ont révélé que deux d’entre elles agissent par effet “dominant négatif” », annonce Olivier Billant. « En comparant leur configuration et leur activité, nous avons alors compris que cet effet opérait notamment au niveau du domaine de fin de chaîne. » En temps normal, c’est à cet endroit que s’agrègent les p53 sauvages pour créer des complexes antitumoraux. « En cas de cancer, il arrive que les protéines mutées et isoformes s’y lient également formant des complexes alors inactifs contre la tumeur. » Si l’identification de ce mécanisme ouvre des pistes intéressantes pour le traitement des cancers, « il nous faut toutefois encore trouver le moyen de bloquer l’interaction des protéines isoformes et mutées avec les protéines sauvages sans pour autant empêcher celle des protéines sauvages entre elles », conclut Olivier Billant avant d’ajouter que les enjeux dépassent ici le seul cadre du cancer : « Les gènes suppresseurs de tumeurs p63 et p73, également impliqués dans des maladies rares du développement humain, pourraient présenter en effet le même mode de fonctionnement par effet “dominant négatif” que p53. »