Dans le cerveau qui dégénère

Toutes les maladies neurodégénératives (MND) ont un point commun : la dégénérescence progressive des neurones. Ces cellules nerveuses impliquées dans une multitude de fonctions (motricité, cognition ou encore perception sensorielle) ne se renouvelant quasiment pas, leur dysfonctionnement puis leur mort entraînent des troubles irréversibles. Les plus répandues sont les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Viennent ensuite la sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot), les démences fronto-temporales (DFT), la paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Huntington et les ataxies. Selon la zone du cerveau endommagée, les symptômes diffèrent : perte de mémoire, tremblements, troubles de la motricité, changement de personnalité… 

Protéines toxiques

D’après Santé Publique France, environ 1,4 million de personnes sont aujourd’hui touchées par l’une de ces pathologies en France, dont 900 000 pour la seule maladie d’Alzheimer. Chaque année, le nombre de nouveaux cas augmente, notamment à cause du vieillissement de la population. Selon Philippe Hantraye, spécialiste des MND et directeur scientifique à l’Institut de biologie François Jacob, à Fontenay-aux-Roses (Île-de-France), il faut toutefois nuancer cette tendance : « Si les chiffres augmentent, c’est aussi parce que nous détectons et caractérisons de mieux en mieux ces maladies. Avant, on parlait parfois de démence sénile lorsque les personnes âgées perdaient la tête alors qu’aujourd’hui, on peut identifier un cas d'Alzheimer par exemple. »
À l’origine de toutes ces affections : une accumulation de protéines défaillantes dans le cerveau, d’où le terme protéinopathies, parfois utilisé pour les qualifier. « Ces protéines sont naturellement présentes dans le corps humain et assurent différentes fonctions, explique Anne Salmon, neurologue au CHU de Rennes. Pour diverses raisons, elles vont mal se replier et prendre des conformations anormales, ce qui les empêche d’effectuer leurs missions. Elles s’agrègent alors à l’intérieur ou entre les neurones et forment des amas toxiques, que le corps ne sait pas gérer. » Chaque MND est associée à un type de protéines dysfonctionnelles particulier. La maladie de Parkinson, par exemple, est provoquée par l’agrégation de l’alpha-synucléine. Cette molécule, abondante dans le cerveau, est impliquée dans la libération de la dopamine, un neurotransmetteur jouant un rôle crucial dans le contrôle moteur.

Chez les personnes atteintes par cette pathologie, l’alpha-synucléine se replie mal et s’agglomère dans les neurones dopaminergiques du tronc cérébral. Ces amas insolubles, appelés corps de Lewy, entraînent progressivement le dysfonctionnement puis la mort des cellules nerveuses et donc un déficit de production de la dopamine. Ces réactions en chaîne aboutissent à l’apparition de troubles moteurs chez les patients (tremblements, rigidité musculaire, lenteur). La maladie d’Alzheimer, quant à elle, est due à l’accumulation anormale de deux protéines : la bêta-amyloïde, qui constitue des « plaques séniles » entre les neurones, et tau, qui s’agrège sous forme de fibres à l’intérieur des cellules nerveuses. La protéine tau sert normalement à stabiliser les microtubules, de petits tuyaux permettant de transporter les nutriments dans les neurones. Lorsque tau est dans un état hyperphosphorylé (elle reçoit trop de phosphates), elle change de forme, se détache des microtubules et est à l’origine d’enchevêtrements neurofibrillaires qui deviennent toxiques. Les microtubules s’effondrent et les neurones finissent par mourir. Ces dysfonctionnements débutant dans l’hippocampe, la région du cerveau qui gère la fabrication des nouveaux souvenirs, le premier symptôme de la pathologie est la perturbation de la mémoire à court terme.

Propagation rapide

Dans beaucoup de maladies neurodégénératives, les protéines dysfonctionnelles se propagent, à partir de la région du cerveau initialement touchée, à d’autres parties de l’encéphale. « Ces molécules mal repliées sont capables de forcer leurs copines à devenir comme elles, précise Cécile Voisset, chercheuse spécialiste des MND à l’Inserm¹ à Brest. On parle de mécanisme “prion-like”. Il suffit donc que quelques-unes d’entre elles aient changé de conformation pour que leurs voisines de la même cellule adoptent la même forme. Puis elles passent à la cellule d’à côté et ainsi de suite. Elles vont de cette façon finir par coloniser le cerveau en suivant les réseaux neuronaux. » À mesure que de nouvelles zones cérébrales sont touchées, les symptômes s’aggravent.

Causes méconnues

Qu’en est-il des causes ? Pourquoi ces protéines changent-elles de configuration du jour au lendemain ? « Malgré toutes les études on ne sait toujours pas vraiment, regrette Anne Salmon. Il y a des formes génétiques mais elles sont rares. Elles représentent par exemple moins de 1 % des cas en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer. » Pour Parkinson, c’est à peine plus : les scientifiques estiment qu’elles correspondent à 5 % des malades, idem pour la SLA. Seule la maladie de Huntington, parmi les principales MND, est uniquement génétique. Pour le reste, les scientifiques suspectent de nombreux facteurs environnementaux mais il leur est très compliqué d’établir des liens. « Les épidémiologistes s’arrachent les cheveux avec ça parce qu’il faut plusieurs milliers de cas pour faire des corrélations et encore, ça n’est pas complètement clair », abonde Philippe Hantraye. Si le vieillissement apparaît comme l’un des principaux facteurs de risque, les pathologies psychiatriques, la sédentarité, le tabac, l’alcool, l’hypertension artérielle, les pesticides, le manque de sommeil chronique, les psychotropes, l’obésité, le diabète ou l’isolement social semblent aussi avoir un impact. « De nombreuses études démontrent même qu’il existe un lien entre les maladies parodontales² et Alzheimer », conclut la neurologue.
Plusieurs traitements ont été mis au point, mais aucun n’est aujourd’hui capable d’arrêter le processus neurodégénératif. Certains protocoles visant à ralentir la mort des neurones sont très prometteurs mais la plupart des thérapies consistent pour l’instant à masquer les symptômes, avec plus ou moins de succès. Après une période de « lune de miel » qui peut s’étirer sur plusieurs années et durant laquelle le traitement fonctionne à merveille, les médecins font souvent face à un « échappement thérapeutique » et sont contraints d’augmenter les doses médicamenteuses.